Od końca wieku XIII, to jest od zakończenia przez zakon podboju Prus, celem ataków krzyżackich stała się Litwa. Litwini bronili się długo przed zaborczymi i niszczycielskimi najazdami prowadzonymi zarówno z Prus, jak i z Inflant. Niejednokrotnie też sami udawali się na odwetowe wyprawy łupieskie i zdobywcze na ziemie państwa zakonnego lub terytoria sprzymierzeńców krzyżaków. Jednakże od połowy XIV wieku sytuacja uległa zmianie. Krzyżacy nasilili wówczas swe najazdy na Litwę, bowiem konflikty zbrojne z Polską, które absorbowały dotąd część sił zakonu, zostały zawieszone po pokoju kaliskim (1343). Opór Litwy był wówczas coraz słabszy.

Doceniając znaczenie propagandowe legalnego działania zakon zapewnił sobie najpierw tytuły prawne do przyszłych zdobyczy. W roku 1337 uzyskali więc krzyżacy od Ludwika Bawarskiego — który jako cesarz uważany był w chrześcijańskiej Europie za zwierzchnika ziem pogańskich — władanie litewską Żmudzią, Litwą właściwą i Rusią. Zaś po uporządkowaniu z Polską sprawy Pomorza Gdańskiego (1343) krzyżacy nieustannie zbrojnie najeżdżali na ziemie litewskie.

Długie, trzydziestoletnie rządy wielkiego mistrza Winryka von Kniprode (1352—1382) — uważane przez wielu historyków za najświetniejszy okres państwa krzyżackiego w Prusach — wypełnione były wyprawami i najazdami na Litwę. Opisał je herold wielkiego mistrza, Wigand z Marburga, kronikarz krzyżackich wyczynów wojennych i uroczystości w Malborku. Niemal każdego roku zimą, kiedy mrozy umożliwiały przejście bagien i rzek, ruszały krzyżackie wyprawy na Litwę. Często uczestniczyli w nich rycerze z zagranicy, którzy pragnęli przeżyć wojnę z poganami i okryć się sławą krzyżowca. Obok wypraw niebezpiecznych i krwawych dla obu walczących stron ruszały też często wypady na wsie żmudzkie. Ich uczestnicy, po paru dniach przedzierania się przez puszcze pogranicza i życia obozowego, palili kilka wsi i wracali na zamek malborski. Tu zaś wielki mistrz wydawał ucztę dla uczczenia zwycięstwa, pasował nowych rycerzy i urządzał dla rycerzy-gości polowania na tura, konia leśnego lub niedźwiedzia.

Wyprawy wojenne zakonu kierowały się zarówno na Żmudź, swoisty pomost między pruskimi i inflanckimi ziemiami krzyżaków, jak i na Litwę właściwą (Auksztotę). Ich celem był podbój Żmudzi i opanowanie biegu Niemna, a potem — wzdłuż tej drogi wodnej — dotarcie do środka Litwy właściwej, gdzie leżały dwie stolice książęce: Troki i Wilno. Najazdy zakonu doprowadziły do ruiny pogranicze i centralne ziemie litewskie. Krzyżacy bowiem systematycznie niszczyli grody i palili osiedla, zabijali lub brali w niewolę ludzi, niszczyli pola, zabierali bydło i konie.

W roku 1360 wielki marszałek zakonu Henning Schindekopf zdobywa i pali Kowno, gród przy ujściu Wilii do Niemna. W roku następnym (1361) ruszyły dwie wyprawy krzyżackie na Litwę z udziałem rycerzy niemieckich, czeskich, angielskich i francuskich. W roku 1363 kroniki zanotowały tylko jedną wyprawę krzyżacką, ale już dwie w 1365 i 1366, zaś trzy w roku 1370.

Krzyżakom udało się w roku 1361 pochwycić na łowach księcia Kiejstuta, panującego w Trokach (jego brat Olgierd jako wielki książę panował w Wilnie). Uwięziono go na zamku malborskim. Kiejstut jednak zbiegł, przekupiwszy strażnika, który dostarczył mu płaszcza krzyżackiego i wyprowadził z zamku, a potem razem z księciem uszedł na Litwę. W kwietniu 1370 roku zorganizował Kiejstut wielką wyprawę odwetową. Przeszła ona po zamarzniętym Zalewie Kurońskim, kierując się na Królewiec. Pod Rudawą wojska litewskie zostały rozbite przez krzyżaków. Klęska ta osłabiła Litwinów, ale poległ w tej bitwie również marszałek zakonu Henning Schindekopf.

W następnych latach wyprawy krzyżackie na Litwę dotarły aż pod mury Trok (1375) i Wilna (1377), gdzie umierał wówczas wielki książę Olgierd. W roku 1378 dwie wyprawy — z Prus i Inflant — spustoszyły Litwę. Następnego roku (1379) krzyżacy zorganizowali na ziemie litewskie aż pięć wypraw.

Siły Litwy, rozproszone wskutek ekspansji wschodniej i południowej na ogromnych obszarach Rusi, zaangażowane ponadto w walkę z jednoczącym wówczas ziemie ruskie Wielkim Księstwem Moskiewskim — nie mogły skutecznie bronić zachodniej granicy państwa przed krzyżakami. W dodatku po śmierci księcia Olgierda (1377) rozpoczęły się spory i walki dynastyczne, podsycane przez zakon, które dezorganizowały i osłabiały obronę przed krzyżakami.

W tej groźnej dla Litwy sytuacji wielki książę Jagiełło, syn Olgierda, zdecydował się na zawarcie z zakonem układu (1382) — obiecał krzyżakom Żmudź i chrystianizację Litwy. Umowy tej Jagiełło nie dotrzymał, znalazł bowiem korzystniejsze dla Litwy rozwiązanie. W początkach 1383 roku wielki książę litewski nawiązał rokowania z Polską; w sierpniu 1385 roku uwieńczyła je pierwsza unia polsko-litewska. Jagiełło za rękę królowej Jadwigi i tron polski zobowiązał się do przyjęcia chrztu w obrządku łacińskim i przeprowadzenia chrystianizacji Litwy, przyłączenia Litwy do Królestwa Polskiego oraz odzyskania utraconych ziem polskich:

Wszelkie ziemie zagrabione i straty Królestwa Polskiego — czytamy w akcie unii krewskiej — oderwane przez czyje ręce i zajęte, odzyskać własnymi dochodami i kosztami.

Chrzest Jagiełły w Krakowie, jego ślub z Jadwigą i koronacja na króla polskiego w lutym 1386 roku rozpoczęły realizację aktu — zawartej w Krewię 14 sierpnia 1385 — pierwszej unii polsko-litewskiej, która całkowicie zmieniała układ sił politycznych w Europie środkowej i wschodniej.